内容提要：本文分享了一个有意思的染色体结构异常家系以及检测结果，并探讨其遗传咨询以及一些相关的遗传机制。
先来个前情提要吧。
本系列的第一篇主要讲了“是什么？”（检测过程）：关于一个染色体结构异常家系的检测与咨询（之一）
本系列的第二篇主要讲了“为什么？”（扩展到染色体结构异常携带者配子分析的一般方法）：关于一个染色体结构异常家系的检测与咨询（之二）
明确了“是什么？”，明白了“为什么？”，这一篇讲讲“怎么办？”。
说来惭愧，虽然我们从最根本的染色体层面明确了这个家系中两代人的染色体异常，能够解释儿子这边的两次不良妊娠史，但是具体到“怎么办？”的问题，能做的工作却非常之有限。因为至少到目前为止，遗传病中宫腔环境所有的染色体病都是没有办法治疗的，基因病中仅有极少数如脊肌萎缩症（SMA）最近几年有了药物治疗。而对于这个家系中的染色体结构异常携带者而言，由于本身的基因组是平衡的，没有多也没有少，因此从小到大的生长发育都是正常的，跟正常人没什么两样，也无需任何治疗，只有到了生育的时候，因为第二篇提到的异常配子发生的问题，才会出现早期流产、胎儿畸形、死胎、死产等各种问题。
从这个角度来说，特鲁多医生的墓志铭“有时治愈，常常帮助，总是安慰”倒是恰如其分的描述了临床遗传学的一些特点。
特鲁多医生及其墓志铭
准确而全面的遗传咨询是临床遗传学服务中一项重要的内容，检测后的咨询也是整个医疗活动闭环的最重要的环节，诊断越明确，宫腔环境咨询越精准。一般而言，遗传咨询包括获取信息、建立和证实诊断、风险评估、告知信息以及心理咨询等过程，服务的主要内容包括针对遗传病患者的检测前咨询、检测后报告解读、可行的治疗方案制定等。对于本家系而言，主要集中在风险评估和后续的生育指导上。
接下来昊哥就按照个人的理解，尝试回答第一篇里面的几个问题。
——–为什么第一次怀到7个月是胎儿畸形，而第二次2个月就自然流产了？
首先，因为没有做流产物的检测，我们对真正导致流产或胎儿畸形的原因其实并不能确定，但为了讨论方便，我们不妨假设这两次自然流产和胎儿畸形都与父亲的染色体异常有关，在此基础上，一个可能的解释是两次怀孕的时候父亲一方提供宫腔环境的配子造成的遗传效应不同。
从第二篇中我们了解到染色体结构异常可以产生多种不同的配子（就是精子或卵子），受孕后就是不同的合子（受精卵），一般来说，其中一种是完全正常，一种是携带，剩下的不管是多少种，都是不平衡的，不平衡的意思，就是要么多了一些遗传物质，要么少了一些遗传物质。儒家追求“中庸之道”，正所谓“不偏之谓中，不易之谓庸”，染色体也是这样，要恰到好处，不偏不倚，多一点少一点都会出问题（这里主要是指常染色质，异染色质的增多/减少/位置改变我们称之为多态）。
多一条21号，就成了21三体综合征；少一条X染色体，就成了特纳综合征；5号染色体短臂部分缺失，就会成为猫叫综合征。同样的，染色体不平衡的合子宫腔环境也会产生各种各样的问题，而其遗传效应也根据是缺失还是重复、片段大小、基因数量、基因的作用（重要性）等有很大的差异，一般来说，越是遗传效应严重的，胚胎/胎儿死亡的时间就越早。这就是不同胚胎/胎儿可能有不同的存活时间的原因。
——–生育正常后代的几率有多大？
这个问题不能也无法用一个简单的数字来回答。从本系列的第二篇中大家应该了解到染色体结构异常携带者的配子发生是非常复杂的，影响环节比较多，哪怕我们费了九牛二虎之力，穷尽了任何一种可能，也只能得到一个理论上的一个配子类型数，而这个数字往往是没有什么指导意义的，因为它并不能反映实际的情况，每一种可能的配子类型的发生几率并不是一样宫腔环境的。
举个例子，抛两枚硬币，一般而言有三种结果：一正一反，两枚都是正面向上，两枚都是反面向上（理论上还有硬币竖起来的情况，概率太低不予考虑），那么是不是这三种情况发生的机会均等，都是1/3呢？显然只要有一点入门的概率论基础就会知道一正一反这种情况的发生率是50%，而另两种情况发生几率都是25%。同样的道理，我们知道了配子的类型（可能的抛硬币结果），但是每种结果发生的几率（各种结果的发生率）是不一样的。但事实上并不是每个人都理解这里面的差别。最经典的谬种流传的例子就是平衡易位染色体携带者的解释：“1/18正常，1/18携带，剩下8/9都是不平衡配子”。且不说理论配子数的问题，即使按照18种配子的说宫腔环境法，其中正常或携带的配子占比也不是简单的1/18，而是二者加起来占到40%（实际统计数据，昊哥的其他文章中有提到）左右。
那么对于这个家系中的儿子，染色体间插入的携带者来说，精子中正常或携带的概率是多少呢？可以参考下面这篇文献。
根据第二行排除确认偏倚的16个家系的统计结果，男性携带者的后代正常或携带的概率是32%，女性携带者则是36%。
那对于这个家系中的母亲，更加复杂的染色体重排，生育正常后代的几率又有多大呢？我们简化下情况，把两种异常的分离情况视为相互独立的两个事件，做一个简单的计算。从配子角度分析，母亲的平衡易位正常配子按40%计算，插入的正常配子按36%计算，则两个独立事件同时发生的概率（宫腔环境也就是正常/携带配子的比例）
大概是14.4%（40%乘36%）。这个数据也跟三条染色体易位的正常/携带配子比例相近（有两项研究分别的结果是14%和15%，也有更高的比例如27%）。
总的来说，染色体结构异常携带者的正常/携带型配子比例其实是远比我们想象的要高的，这一点在遗传咨询的时候尤其要注意。另外还要注意的是以上给出的数据其实都是统计数据或其他病例的数据，对于本家系中的儿子，其实还有一个更直接的办法，就是挑选合适的探针做精子的FISH，估计正常或携带型精子的比例，这样才是最精准的估计。
那么如果携带者是女性，有没有其他的评估办法呢？也不是没有，但是有一定的前提条件，即可以通过同一家系中携带同样结宫腔环境构异常的成员的生育情况来间接评估其遗传效应。如果有反复流产的，说明这种结构异常产生的配子倾向于使胚胎在孕早期致死，如果正常生育的比例高，则说明要么这种结构异常产生的正常配子比例高，要么异常配子的遗传效应非常强，在怀孕的极早期就致死了，剩下能怀到大孕周的都是那些正常/平衡的配子。应该实事求是的说，这种方法的评估结果也是有比较大的偏差的，因为往往只有一两个成员可以作为对照，即使有，他们生育的情况也要仔细甄别后才能纳入考虑。但无论如何，总归是多了一种方法。
——–为什么同样的染色体插入在儿子这边导致连续两次异常妊娠，而染色体更加复杂的妈妈却生了三个基本正常的子女？
确实，一般来宫腔环境说染色体异常程度与正常/携带配子的占比是成正比的，那怎么解释这个问题呢？昊哥认为这里还有一个幸存者偏差或者说生存偏倚的存在，正是因为这个导致了看起来反常的母子俩生育情况的背离。
为了了解什么是幸存者偏差，先回顾一下它的由来。
1941年，美国哥伦比亚大学的沃德教授，根据飞机遭受攻击后的数据，分析发现：飞机的机翼是最容易被击中的位置，机尾相对来说则是最少被击中。据此，沃德教授建议“应该重点强化机尾的防护”，军方对此大为不解，认为既然机翼最容易被击中，那就应该加强机翼的防护。
但是沃德教授则坚持自己的看法，其根据有三：其一，他所统计的样本，只是根据那些平安返回的飞机；其二，被炮火多次击中机翼的飞机，似乎宫腔环境还能够安全返回；其三，飞机机尾很少被击中，并不是真相，而是万一中弹，其安全返航的机率就非常之低。
后来，军方采用了他的建议，而其后的事实也表明该决策是无比正确，那些看不见的“伤痕”才是最致命的！
因此，为什么母亲生育了好几个正常的子女？除了运气好以外，还有一个原因可能是她的染色体重排太复杂，异常配子导致的染色体缺失重复片段遗传效应太严重，以至于受精卵在怀孕的极早期就自我淘汰了（生化妊娠），可能只是表现为月经周期延长了几天而已，无论本人还是医生都不一定会意识到这是一次早期流产。而儿子是单纯的染色体插入，片段也不大，所以可以正常的妊娠并分别进展到两个月和7个月大。按前面的数据32%估算，两次都异常的概宫腔环境率是（1-32%）乘（1-32%）=46.24%，不算小概率事件。
——–家系里面的成员有没有类似风险？哪些人有？风险多大？怎么排除？
母亲已经确认是复杂染色体重排，那么有血缘关系的子女和亲属也存在携带异常染色体的可能。首当其冲的就是剩下的一儿一女，虽然女儿已经生育，但也不排除是携带者的可能；小儿子还没结婚，更加要明确。所以理论上女儿、女儿的子女、小儿子都要做一下染色体检查，因为这家系的结构异常通过染色体就可以明确诊断。另外，母亲的兄弟姐妹及其子女也有可能是携带者，也有必要对其中有生育需求的成员进行检测。至于这些人风险的评估，可以参考前面两问的内容。
值得一提的是有研究发现宫腔环境染色体复杂重排携带者生育时会出现染色体回归正常和重排复杂性降低（rebuilding）
的现象。正如这个家系一样，母亲三条异常到了儿子这里就是两条异常，而且都是平衡性的。可以合理想象这是由于减数分裂是发生交换，使得原来的一条结构异常染色体恢复了正常。
——–要采取哪种怀孕方式？自然怀孕还是三代试管PGT-SR，具体要怎么做？
只有把前面几个问题搞清楚了，才能回答这个咨询者最关心的问题，给出适合他们的咨询意见。
这个家系的特殊性或者说有意思的地方不仅在于其母子的染色体的结构异常不一样，而且遗传咨询的内容也有差别，而这两者是有内在关系的。对于染色体结构异常的携带者，一刀切推荐三代宫腔环境试管婴儿固然省事，但并不是最科学、最适宜的。
假设家系中的母亲年轻个三十岁，体检发现三条染色体平衡性重排，你会如何咨询？直接建议试管婴儿+PGT？但实际上人家自然怀孕好好的，生的三个子女表型也正常，人工干预反而多此一举。当然，我们现在根据她的生育史再来讨论咨询意见有点马后炮的意思，昊哥的意图是想借这个病例提醒大家，凡事没有绝对，作为遗传咨询医生，切忌在染色体异常和三代试管婴儿之间建立刻板印象，毕竟经过上面这么多讨论，大家应该能理解到不同的染色体异常遗传效应是不同的。事实上，临床上胎儿发现染色体易位，追溯到父母一方甚至再上一代的病例也不少见，其中有一部分是没有任何异常妊娠史的，其可能的原因前面也有宫腔环境提到。
儿子则不一样，两次异常妊娠，如果鼓励继续自然怀孕，后代风险的比例还是比较大的，反复流产、引产也对其妻子有影响，所以可以推荐其做三代试管婴儿。
可见虽然都是属于染色体异常，即使在同一个家系内，随着异常类型的不同，对不同的家系成员的咨询内容也是有差别的。再推而广之，每一种染色体结构异常可以说都是特别的，因此没有统一的答案。
遗传咨询的重要原则是非指导性，而不是指令性，不是指挥咨询者“你要怎么做”，而是要向其提供全面的、无偏好的信息，协助并尊重咨询者根据自身状况做出最优的选择。对于这类咨询，除了结合本系列的第二篇配子分析，已报道的经验风险，还要考虑到家族中其他成员的携带情况和生育情况、必要的时候做宫腔环境男性携带者的精液FISH检测，综合以上所有的信息才能给出合适的建议。
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THE END
申明
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