转自：医药观澜
在肿瘤微环境中，巨噬细胞可以检测到癌细胞，然后吞噬它们。近年来，研究人员发现细胞表面的蛋白质能表达“别吃我”信号蛋白，“通知”巨噬细胞不要吞噬和破坏它们，这可以帮助正常细胞免受免疫系统的攻击，但癌细胞也会利用这些“别吃我”信号来躲避巨噬细胞的吞噬作用进而发生免疫逃逸，这为研究人员开发新型的肿瘤免疫疗法打开了一扇新的大门。
众所周知的CD47就是“别吃我”信号通路的一个明星靶点，目前已有许多靶向CD47的药物进入到临床阶段。CD47之外，近年来科学家们也在探索一些新型的“别吃我”信号通路靶点，CD24就是倍受关注的靶点之一。据不完全统计，全球范围内已有许多靶向CD24的药物处于临床前生殖服务或临床阶段。
作为免疫疗法领域的潜在靶点之一，CD24与疾病之间有着怎样的联系？全球有哪些研发管线？又将惠及哪些患者？本文将结合公开资料带大家一起来了解下。
——✦CD24的发现历程✦——
CD24中文全称是分化抗原簇24，也称为热稳定性抗原（HAS），它是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，于1978年被科学家首次发现。根据文献报道，彼时科学家在研究小鼠白细胞表面抗原时，发现了一种热稳定、能溶于有机溶剂，且具有类脂样结构的膜蛋白，并将其命名为HAS。CD24即是HAS在人类中的同源分子，科学家于1990年首次克隆成功了人类的CD24基因。
早期研究发现，CD24可通生殖服务过与不同的蛋白分子相互作用，介导不同的生物学功能，比如调控T、B淋巴细胞的生长发育，增强树突状细胞抗原提呈功能等。例如，CD24能通过影响自身反应性T细胞的增殖与存活，参与自身免疫性疾病的发生与发展，如自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。
很长一段时间内，CD24被认为只是在细胞黏附、信号传导和免疫调节中发挥了重要作用。直到2019年7月，来自斯坦福大学（Stanford University）的Irving L. Weissman教授团队，在国际权威期刊Nature发表了一篇研究，才发现CD24还能够与巨噬细胞上的Siglec-10（唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素1生殖服务0）分子相互作用，释放“别吃我”信号，阻碍巨噬细胞的吞噬功能从而促进肿瘤的免疫逃逸。
——✦为何CD24靶向疗法可以治疗癌症？✦——
此前已有研究表明，癌症细胞能利用PD-L1、CD47、β-2-微球蛋白（B2M）亚基保护自己免受免疫细胞的侵袭。CD47是第一个被发现的肿瘤吞噬相关检查点，目前阻断CD47的抗体正在临床试验中。不过，Weissman教授团队发现，并不是所有的癌症患者都会对抗CD47抗体有效。因此，他和团队推断，癌细胞上可以发出“别吃我”信号蛋白的不止有CD47。
顺着这一思路，Weissman教授团队开始寻找其他的“别吃我”信号。通过在癌症组织中搜索那些水平明显升高的蛋白质发现，在2生殖服务0多种肿瘤类型中，与正常细胞和周围组织相比，绝大多数肿瘤细胞均高度表达CD24，尤以卵巢癌为最，表达量超过9倍。另外，三阴性乳腺癌中CD24表达也显著高于健康乳腺细胞或雌激素和孕激素受体阳性乳腺癌细胞。CD24在正常细胞中低表达，仅在B细胞中表达较高。
在进一步的研究中，Weissman教授团队发现，出现在肿瘤部位的巨噬细胞带有Siglec-10受体。它能识别癌细胞的CD24，并与其相结合，导致Siglec-10的细胞质结构域中两个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序磷酸化，以及随后由SHP-1和SHP-2磷酸酶介导的抗炎、抗吞噬信号级联效应，从而导致癌细胞骗过巨噬细胞、成功逃逸。
在生殖服务细胞实验中，Weissman教授团队将来自癌症患者的巨噬细胞与癌细胞混在一起，添加了阻碍CD24与Siglec-10相结合的抗体，阻断两者之间的相互作用。结果发现，这种做法能够让巨噬细胞“胃口大开”、不再被欺骗，全力吞噬癌细胞。
随后的动物实验结果也证实了抑制CD24的有效性。在小鼠模型中，Weissman教授团队植入了人类乳腺癌细胞，结果发现不管是通过基因敲除癌细胞CD24还是利用单克隆抗体阻断CD24，抑制CD24的信号时都会使小鼠的巨噬细胞攻击癌细胞，减缓肿瘤的生长。
Weissman教授团队还发现，CD24似乎与CD47存在互补关系。一些癌症，如白血病，似乎对CD47信号阻断高度敏感，但对生殖服务CD24信号传导阻滞不敏感；而另一些癌症里，如卵巢癌，情况正好相反。如此一来，大多数癌症将可通过阻断其中一种信号进行治疗；并且当多个“别吃我”信号被阻止时，可能会取得更好的治疗效果。
Weissman教授团队的这些发现为开发新型的CD24靶向疗法奠定了重要的基础。
——✦全球CD24靶点在研药物✦——
迄今为止，研究已发现CD24在多种血液肿瘤和实体肿瘤细胞中高表达，包括B细胞淋巴瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤、小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌等。阻断CD24在癌症治疗中的潜力和前景引起了科研人员和药物研发人员的兴趣。尤其是相比于经典的“别吃我”信号CD47，CD24具有不生殖服务在人红细胞表达、不会产生贫血的副作用的潜力。
公开资料显示，全球目前还没有直接靶向CD24的获批药物，但有多款药物处在研发阶段。从适应症来看，这些在研药物主要针对不同类型的实体瘤和血液系统癌症，只有少数是针对炎症性疾病。
以下，我们将节选部分已进入临床阶段的CD24靶向药物进行介绍，仅供读者参阅。
康弘药业：KH801
KH801是一款抗CD24单克隆抗体，它能与癌细胞上的CD24特异性结合，通过阻断CD24-Siglec-10“别吃我”信号，提高肿瘤相关巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。该药正在中国开展治疗复发/难治性或转移性晚期实体瘤患者的1期临床研究。
盛禾生物：IBD0333
IBD0333是一款靶向4生殖服务-1BB和CD24的双特异性抗体，它可同时靶向CD24过度表达的癌细胞，并激活CD8+T细胞中4-1BB的刺激信号，刺激先天性及适应性免疫，实现协同作用，以诱导T细胞介导的抗肿瘤反应，同时还可降低肝毒性。该药正在中国开展治疗局部晚期/转移性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期临床试验。
宜明昂科：IMM47
IMM47是一款人源化IgG1 CD24单克隆抗体。临床前研究显示，IMM47能够和不同癌细胞表面的CD24分子高度特异性结合，同时具有较为强大的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）及抗体依赖的细胞胞啃作用（ADCT）等肿瘤生长抑制活性。临床前动物体内实验研究生殖服务表明，IMM47单药或者与免疫检查点药物联用均体现了较好的抗肿瘤疗效。目前，该药正在开展针对实体瘤的1期临床。
德琪医药：ATG-031
ATG-031是一款靶向CD24单抗。在2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）上公布的临床前数据显示，ATG-031可以纳摩尔级别亲和力与CD24特异性结合并阻断CD24与Siglec-10的互动。此外，ATG-031可诱导皮摩尔EC50水平的高效吞噬作用，并促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子。该药正在美国开展治疗晚期实体瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床。
星亢原：NXA01
NXA01是一款靶向CD24的单抗，正在美国获批开展1期临床。在临床前体外和生殖服务体内研究中，该药均表现出肿瘤选择性结合和较强的抗肿瘤活性，可以通过ADCC，ADCP以及巨噬细胞检查点阻断的多重机制介导肿瘤杀伤。该药已获FDA批准开展治疗晚期实体瘤的1期临床试验。
除了上述药物，还有一些靶向CD24的药物处于临床前研究阶段，除了前述的单抗、双抗外，还包括CAR-T药物、抗体偶联药物（ADC）等类型。限于篇幅，此处不再一一介绍。
——✦未来与展望✦——
未来，开发新的策略来实现肿瘤的精准靶向，控制癌症进展，提高治疗疗效，最小化副作用，可能会势在必行。随着癌症免疫治疗的兴起，包含“吃我”与“别吃我”信号的免疫治疗策略，已经成为抗癌药物研发的一个重要领域，有望为多种癌症治疗带来突破。
尽生殖服务管目前靶向CD24的药物仍处于早期阶段，尚未有产品上市，但其在癌症免疫治疗中的潜力，有望为癌症治疗带来新的方向，造福患者。
[1] Amira A. Barkal,et al.,(2019). CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature,DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0.
[2] Emmanouil Panagiotou,et al.,(2022). CD24: A Novel Target for Cancer Immunothera生殖服务py. Journal of personalized medicine,DOI: 10.3390/jpm12081235.
[3] Han Deng,et al.,(2023). New hope for tumor immunotherapy: the macrophage-related “do not eat me” signaling pathway. Frontiers in pharmacology,DOI: 10.3389/fphar.2023.1228962.
