选自：中华妇产科杂志2019年5月第54卷第5期
作者：张琳琳1 李盈盈1 袁二凤1 栗河舟2 杨培峰3 李根霞3 许雅娟3张华1 张志英1 崔世红3
1郑州大学第三附属医院检验科450052
2郑州大学第三附属医院超声科450052
3郑州大学第三附属医院产科450052
通信作者：张琳琳，Email：linlinzlynn@163.com
目的
探讨染色体17q12微缺失综合征胎儿的超声特点。
方法
收集2015年3月至2018年6月于郑州大学第三附属医院行羊膜腔穿刺术及染色体微阵列分析（CMA）检测的3 901例孕妇，其中有25例（0.64%，25/3 901）染色体17q12微缺失综合征胎儿，分析这25不孕不育例胎儿的超声特点及CMA检测结果。
结果
（1）3 901例孕妇的胎儿中共检出25例染色体17q12微缺失综合征者，均表现为肾脏异常，占所有超声发现肾脏异常胎儿的7.4%（25/340），占所有超声发现肾脏异常且CMA检测结果为致病性胎儿的52.1%（25/48）。
（2）25例染色体17q12微缺失综合征的胎儿均有肾脏异常，其中最常见的为肾皮质回声增强（88.0%，22/25）；28.0%（7/25）仅有肾脏异常，16.0%（4/25）肾脏异常合并羊水增多，24.0%（6/25）者肾脏异常合并其他异常，32.0%（8/25）者肾脏异常合并羊水增多及其他异常。
结论
染色体17q12微缺失综合征胎儿多表不孕不育现为肾皮质回声增强，建议产前超声检查提示有此表现的胎儿优先选择CMA检测以及早明确诊断。1例孕妇的父亲有肾囊肿，其余4例均否认肾病家族史。
◆◆讨 论◆◆1. 染色体17q12微缺失综合征的临床表现：
对文献进行回顾性分析发现，染色体17q12微缺失综合征具有广泛的表型谱，包括肾脏结构异常、智力障碍、语言发育迟缓、自闭症、精神分裂症、肝功能障碍、胆汁淤积、MRKH综合征等［3⁃16］。OMIM 数据库中报道染色体17q12 微缺失综合征（编号：614527）有3种主要的临床表现，即肾囊肿和糖尿病综合征（renal cysts and diabetes sydrome，RCAD）、MRKH综合征、不孕不育自闭症和精神分裂症。
由于胎儿时期尚不能检测患儿的血糖水平和精神心理变化，因此，当检出涵盖HNF1B和LHX1等关键基因在内的17q12微缺失时，即提示胎儿存在发生染色体17q12微缺失综合征的风险。但染色体17q12微缺失综合征在产前的临床表现尚无大样本量的分析。Jones等［12］在2015年报道了4例17q12微缺失胎儿，超声表现分别为双侧肾脏强回声、强回声多囊肾、双侧肾脏强回声合并羊水增多及肾脏强。2016年，Gilboa等［10］报道了5例17q12微缺失胎儿的产前超声表现均为肾实质强回声；蒋宇林等［15］在2017年报道了3例染色体17q12微缺失综合征胎儿，在妊娠中期超声检查提示1不孕不育例双侧多发肾囊肿、2例双侧肾回声增强。本研究中，25例染色体17q12微缺失综合征胎儿的超声表现中最常见的异常为肾皮质回声增强（88.0%），这与以往报道的染色体17q12微缺失综合征的肾脏异常多见［7，10⁃12，15⁃17］一致。值得注意的是，本研究中发现染色体17q12微缺失综合征胎儿，在肾脏异常的、CMA检测为致病性结果的胎儿中占比最大，提示染色体17q12微缺失综合征在产前检查中不容忽视。正常肾皮质的回声略低于肝、脾回声，肾皮质回声高于正常肝、脾回声即为回声增强，肾皮质回声增强为非特异性，但为有临床指导意义的超声指标，是肾脏弥漫性病变的诊断依据。肾皮质回声异常提示肾实质损害，但敏感度不孕不育及特异度较低，鉴别病因的价值不大，在成人可见于急、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、肾盂肾炎、糖尿病、肾淀粉样症、高血压、肾血管病等造成的肾损害。此外，肾皮质回声增强也是婴儿型多囊肾的最主要特征，轻者表现为肾脏皮质及集合系统比例正常，而重者，肾皮质异常增厚呈均匀一致的强回声，肾窦变窄，肾脏体积也异常增大。本研究发现，染色体17q12微缺失综合征胎儿的产前超声表现为肾皮质回声增强者有22 例；除6 例仅有肾皮质回声异常外，另有16例还合并有集合系统分离、肾脏多囊性改变或肾积水，表明肾实质损害较严重。有报道，肾囊肿也是常见的肾脏形态改变之一，囊肿均位于肾皮质内，且数目及肾脏体积均不随年龄增长而发生显著变不孕不育化［18］。有文献报道，染色体17q12微缺失综合征胎儿常表现为肾脏结构的改变，这常是进行产前诊断的唯一依据［19］。肾脏病变是HNF1B基因缺陷最常见及最早的病变形式，国外对HNF1B基因缺陷患者的临床表型进行的研究，约有61%的患者存在肾脏病变［20］。因此，产前超声检查发现胎儿肾皮质回声增强和（或）肾囊性病变，需进一步进行产前诊断，除考虑婴儿型多囊肾外，还需考虑染色体17q12微缺失综合征，产前诊断的方法需包含CMA检测［12］。
———-2. 染色体17q12微缺失综合征的致病基因：
染色体17q12 微缺失综合征的发病原因为位于17 号染色体34 815 072~36 215不孕不育 917 位点1.4 Mb 左右的杂合性缺失。染色体17q12微缺失综合征是1种罕见的常染色体显性遗传病，发生率低；据文献报道，染色体17q12微缺失综合征在冰岛人群中的发生率约为1/14 500，在单侧或双侧肾脏发育不良的儿童人群中的发生率仅为0.6%～0.7%［15，19，21⁃23］。本研究中，近3年共检出25例染色体17q12微缺失综合征胎儿，检出率为0.6%，占肾脏异常胎儿的7.4%，与以上文献报道的结果一致。
本研究中，25例染色体17q12微缺失综合征胎儿的17号染色体上最大缺失片段为1 960 kb，最小缺失片段为1 421 kb。该区域包括多个已知的明确致病性基因，包括导致肾脏不孕不育发育障碍的HNF1B 基因，及其他提示疾病相关的基因，如LHX1、AATF、ACACA、GGNBP2、SYNRG、PIGW和TADA2A基因等。缺失片段所包含的基因，经与多个数据库的比较及既往动物实验的研究，提示HNF1B和LHX1基因是引起肾脏病变及其他器官异常的主要致病性基因［16］，而17q12缺失片段包含的致病性基因罕见报道。HNF1B即转录因子2，主要表达在肾脏，具有重要的组织特异性调控基因表达的作用，同时也参与胚胎的器官发育。HNF1B基因位于染色体17q12，易发生各种类型的突变，其中基因缺失是常见的突变类型（34%）［24］。目前，对HNF1B基因的研究较多，该基因已被证明在肾不孕不育单位的发育中起作用，并调节胚胎胰腺的发育，HNF1B基因的突变、缺失、重组都能导致肾脏发育异常。1997年，Horikawa等［25］在日本57个MODY5家系的研究中，首次从与RCAD基因表型一致的2个同胞中发现HNF1B基因突变。大量研究显示，HNF1B基因突变能够导致上皮细胞发育异常，进一步诱发多种疾病的发生、发展。HNF1B在肾发生过程中的肾小球前阶段的肾后细胞中表达，主要表达在髓质和皮质的集合管分支中，在上皮细胞的分化中发挥作用，HNF1B基因缺失或突变能够导致早期肾实质发育障碍。此外，HNF⁃1B基因还能调控多个信号通路，进而促进肾脏的发育，而该基因发生突变，将导致肾小管发育停滞，不孕不育即出现肾小球与肾脏集合系统直接相连的畸形状态［26⁃27］。因此，HNF1B基因缺失能够影响肾脏的发育，会导致肾实质发育的异常，胎儿的超声表现易为肾皮质回声增强。HNF1B基因突变不仅能直接影响肾脏的发育，还能够影响与肾囊性病变相关的几种基因。Hiesberger等［28］在小鼠的研究中发现，HNF1B基因能够影响与肾囊性疾病发生机制有关的基因PKD2和PKHD1，可以直接调控PKHD1基因的转录，抑制其表达，导致肾脏发育异常的发生，是引起肾囊性病变的原因之一［10，28⁃29］。HNF1B基因在胰腺各阶段的发育中也起着重要作用，参与胰腺多能祖细胞增殖、胰管发育及胰岛内外分泌细胞的发育等过程，不孕不育且糖尿病是HNF1B基因缺陷最常见的伴发症状（约48%）［30］，因此，HNF1B基因的缺陷也与早期的糖尿病发生有关，尤其容易诱发MODY5。
染色体17q12微缺失片段中还包含多个剂量敏感性的基因，其中LHX1基因是已知对大脑的正常发育和功能至关重要的基因［6］。17q12微缺失也被认为是神经系统发育障碍的明确病因，导致自闭症和精神分裂症的风险非常高。目前，已知LHX1基因编码的蛋白不仅是肾脏和泌尿生殖系统形成的重要调控因子，而且也参与了脑神经系统的发育过程，在神经细胞分化和轴突引导的转录调控中起重要的作用；LHX1基因敲除小鼠模型证实LHX1是脊椎动物头部组织的重要调节因子［10］。对LHX不孕不育1基因功能的研究大多还为动物实验，人体的研究和致病性罕见报道。在首次报道染色体17q12微重复综合征的研究中，胎儿的产前超声和MRI检查均显示大脑异常，双侧侧脑室增宽，轻度脑室肥大，小头畸形和胼胝体发育不全，因此提出，LHX1基因是维持大脑正常发育和功能的主要基因［11］。神经系统发育异常，如自闭症和精神分裂症只在出生后随年龄增长才观察到，而肾脏的异常表现比较明确且易更早被观察，因此，绝大多数染色体17q12微缺失综合征的患儿尚未有大脑发育异常或认知、神经精神异常表型的报告。LHX1基因重复和缺失对大脑发育的影响是否一致，17q12微缺失对神经系统的致病性还有待进一步研究。
———-不孕不育3. 染色体17q12微缺失综合征胎儿的产前遗传咨询要点：
染色体17q12微缺失综合征胎儿可在产前通过CMA检测被发现，孕妇有必要通过产前遗传咨询正确认识发现的胎儿肾脏异常。
遗传咨询要点包括：
（1）染色体17q12微缺失综合征不属于严重致死、致畸性疾病，应区别于婴儿型多囊肾等严重的肾脏疾病。
（2）染色体17q12微缺失综合征为常染色体显性遗传病，70%的染色体17q12微缺失综合征是新发的，只有30%遗传自父母。对文献的回顾性分析中，13例行亲代验证，其中为亲代遗传者有7例［7，10⁃12，15⁃17，31⁃32］。父母进行肾脏超声检查和CMA检测，有助于通过父母的表型和父母是否携带同样的染色不孕不育体片段，判断胎儿出生后的表型。
（3）应告知夫妇染色体17q12微缺失综合征具有广泛的表型谱和不完全的外显率，但产前仅能通过超声检查发现胎儿肾脏和其他器官结构的异常，并不能在产前发现所有的染色体17q12微缺失综合征胎儿。
（4）染色体17q12微缺失综合征患儿也有部分出现自闭症和精神分裂症，应提醒患儿父母在患儿出生后注重孩子的心理和精神健康。
综上，胎儿肾皮质回声增强是染色体17q12微缺失综合征常见的产前超声特点，如胎儿超声检查发现肾皮质回声增强，应考虑染色体17q12微缺失综合征的可能性，优先选择进行产前CMA检测。
参考文献：略
本文编辑：江琪琪
