：撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文性别与癌症的发病率、死亡率，以及对治疗的反应有关。导致这些差异的原因包括男女生理差异、性激素影响、危险行为、环境暴露以及性染色体（X和Y染色体）的影响。性染色体缺失是老年人外周血淋巴细胞最常见的体细胞改变，在正常组织中偶有发生。特别是，老年男性的Y染色体缺失（Loss of Y，LOY）与死亡率、血液疾病和实体瘤发病率以及阿尔茨海默病风险增加有关。一些癌症类型中也会观察到LOY，包括乳头状肾癌、食管癌和晚期前列腺癌等，但LOY在癌症中的发生频率和作用尚不清楚。2023年6月28日，哈佛医学院麻省总医院 Esther Rheinbay 团队（齐美芳为第一作者）在国际助孕医疗技术顶尖学术期刊Cell 上发表了题为：Loss of chromosome Y in primary tumors 的研究论文。该研究对TCGA癌症基因信息数据库中男性患者的超过5000例原发性肿瘤的Y染色体缺失（LOY）进行了系统性评估，结果显示，LOY在癌症中非常普遍，其发生频率因癌症类型而异。葡萄膜黑色素瘤的LOY特别与年龄和生存率相关，并且是不良结局的独立预测因子。此外，LOY导致的一些特定基因的丢失，产生了一些独特的和可攻击的漏洞，从而为相关癌症治疗带来潜在新靶点。
尽管有研究显示Y染色体在癌症中的作用，但全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）的癌症研究几乎普遍忽略了对Y染色体的分助孕医疗技术析，或者有意将其排除在外，即使在专注于癌症性别差异的研究中也是如此。之前关于Y染色体缺失（LOY）的研究主要集中在通过单核苷酸多态性（SNP）阵列评估正常血液中LOY细胞的比例，评估Y基因表达缺失，或者仅限于少数肿瘤类型。然而，到目前为止，尚未对原发性肿瘤组织中的LOY进行全面研究。我们对癌症中的LOY缺乏了解，也导致错失了一些治疗机会。在这项最新研究中，研究团队对来自癌症基因组图谱（TCGA）的超过5000个男性肿瘤的Y染色体进行了全面分析，发现了LOY在不同类型的癌症中既可以作为驱动事件，也可以作为伴随事件。该研究发现，在TCGA中，LOY在许多肿瘤类型中非常常见，其频率甚至高于一些经典癌助孕医疗技术症驱动基因。而LOY也可能发生在整体基因组不稳定的情况下，此时LOY可能是一个伴随事件，由于Y染色体小尺寸和低基因数量而缺失。该研究还提供了LOY在葡萄膜黑色素瘤（UVM）发挥驱动作用的证据，LOY与葡萄膜黑色素瘤的低生存率的预测因素密切相关，包括患者年龄较大、肿瘤异质性、增殖和进展时间。此外在TCGA葡萄膜黑色素瘤中，LOY是独立的，可能比其他已知的体细胞改变更具预测性，这表明LOY可作为葡萄膜黑色素瘤的一种预后生物标志物。由于Y染色体通常没有“备份”（男性细胞中只有一个拷贝Y染色体），因此LOY会导致一些独特且普遍表达的基因的丢失（例如KDM5D、UTY/KDM6C、RPS4Y1等），这对助孕医疗技术细胞适应性具有潜在的重要影响。基于这些丢失的基因，LOY可以产生一些独特的和可攻击的漏洞，从而为相关癌症治疗带来潜在新靶点。
值得一提的是，2023年6月21日，国际顶尖学术期刊 Nature 同期发表的两篇研究论文，揭示了Y染色体在癌症结局的性别差异中所起到的作用，使得雄性通常比雌性受到更大的不利影响。其中一篇论文题为：Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心 Ronald DePinho 团队完成（李洁茜为论文第一作者）。这项研究识别出了Y染色体上的一个助孕医疗技术上调基因——KDM5D，在雄性小鼠结直肠癌中通过驱动肿瘤侵袭、帮助免疫逃逸造成性别差异。
另一篇论文题为：Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity，由美国西达赛奈医疗中心 Dan Theodorescu 团队完成（Hany Abdel-Hafiz、Johanna M. Schafer 和陈兴宇为论文共同第一作者）。该研究表明，在膀胱癌中，Y染色体缺失（LOY）会产生更为免疫抑制的肿瘤微环境，造成更差临床结局。
这些发现将为理解癌症的性别差异提供基础生物学证据，或将引导新型癌症免疫治疗方法和潜在癌症助孕医疗技术生物标志物的开发，降低与性别相关的癌症风险。论文链接
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