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染色体碎裂是染色体不稳定的灾难性事件，涉及局部染色体区域内的密集碎片和重排。然而，其原因尚不清楚。
2023年1月24日，南方医科大学白晓春及邹志鹏共同通讯在Developmental Cell在线发表题为“Loss of RanGAP1 drives chromosome instability and rapid tumorigenesis of osteosarcoma”的研究论文，该研究表明RanGAP1缺失导致染色体不稳定和骨肉瘤快速肿瘤发生。该研究发现Ran GTP酶激活蛋白1 (RanGAP1)的减少和失活通常发生在人骨肉瘤中，这与高的发色率有关。在快速扩张的小鼠骨祖试管婴儿知识细胞中，RanGAP1的缺乏会导致chr1q的染色体碎裂，Rb1的瞬间失活和p53的降解，导致DNA损伤修复失败，并导致超快速骨肉瘤的发生。
在有丝分裂过程中，RanGAP1锚定在着丝粒上，在那里它募集PP1-γ来抵消纺锤体组装检查点(SAC)的活性，并防止TOP2A降解，从而保护染色单体退化。RanGAP1的缺失会导致囊泡过度激活和染色单体脱落失败。总之，这些发现表明RanGAP1维持有丝分裂染色体的完整性，RanGAP1的缺失通过其对SAC和逆反应的直接影响以及对DNA损伤监测的次要影响来驱动肿瘤的发生。
染色体不稳定(CIN)是有丝分裂过程中染色体频繁错分离的状态，促进非整倍体的发展，使肿瘤试管婴儿知识更具侵袭性。CIN的一个极端现象是染色体碎裂，它允许在几次细胞分裂中在局部染色体区域内快速累积数百次重排。染色体碎裂的原因以及它是否直接驱动肿瘤的发生尚不清楚。然而，这种灾难性的基因组事件似乎与背景有关，在泛癌样本中总发病率在2%至3%之间，但在包括骨肉瘤(OS)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)在内的高侵袭性肿瘤中发病率超过75%。染色体碎裂通常与诱导失败(对癌症治疗完全无反应)和复发有关。CIN主要是由后期染色单体分离失败引起的，这是一个由纺锤体组装检查点(SAC)严格控制的过程。SAC被双特异性蛋白激酶TTK (TTK，纺锤体组装检查点激酶Mps1)介导的动粒支架1 (KNL1)磷酸化激活，试管婴儿知识随后一系列SAC成分包括Bub1、BubR1、Bub3、Mad1、Mad2和CDC20的着丝点对接激活。相反，它被蛋白磷酸酶1 (PP1)灭活，它去磷酸化KNL1。SAC激活与失活之间的不平衡导致CIN、非整倍体，并导致肿瘤发生或复发。拓扑异构酶2α (TOP2A)介导的染色单体十倍化失败，也导致染色单体不分离、CIN和非整倍体。Ran GTPase由Ran GTPase激活蛋白1 (RanGAP1)诱导活性，调控进口蛋白介导的核转运和纺锤体组装。RanGAP1与RanBP2复合物结合在着丝点上，对于有丝分裂开始后稳定的着丝点-微管结合至关重要。然而，RanGAP1在染色单体分离和CIN中的作试管婴儿知识用尚不清楚。
机理模式图（图源自Developmental Cell ）OS是研究CIN在肿瘤发生中的作用的一个极好的模型，因为它的特征是频繁的非整倍体，包括染色体碎裂在内的染色体重排率异常高。骨肉瘤是青少年和儿童中最常见的起源于快速生长的骨骼的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和早期转移性。由于发病机制不明确，治疗无效，在过去的四十年中几乎没有进展变。许多关键的肿瘤抑制基因如TP53、RB1和ATRX的失活，以及它们的促肿瘤对应物包括MDM2/4和MYC的过度激活，在OS中经常被观察到。然而，肿瘤抑制基因缺失的原因仍然未知，也不清楚这种缺失是否足以导致OS的肿瘤发生。不能排除TP53缺失可能作为乘客而非试管婴儿知识致瘤驱动因素。该研究揭示了RanGAP1在保护染色体分离以预防CIN和染色体碎裂方面的未知作用，从而确立了RanGAP1作为OS肿瘤发生的关键驱动因素。此外，RanGAP1 KO小鼠还可以作为儿科OS的模型。这种SAC过度激活- DDC失活的致瘤机制对于理解OS、GBM等高非整倍体伴染色体碎裂肿瘤的发病机制，并据此开发靶向治疗具有重要意义。靶向RanGAP1本身或其下游靶点是一种潜在的有前途的治疗干预手段。原文链接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(22)00894-2
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