Gabriele-de Vries Syndrome

今天一个患者咨询的生长发育迟缓和癫痫发作的疾病。大体查了一下文献，国内目前没有详细的介绍，查了一下pubmed，翻译过来供参考。

临床特征。

Gabriele-de Vries 综合征的特征是所有受影响的个体都出现轻度至重度发育迟缓/智力障碍 （DD/ID），以及广泛的功能和形态学异常。宫内生长受限或低出生体重和喂养困难很常见。先天性脑、眼、心脏、肾脏、生殖器和/或骨骼系统异常也有报道。大约一半的受影响个体有神经系统表现，包括肌张力低下和步态异常。行为问题可能包括注意力缺陷/多动障碍、焦虑、自闭症或自闭症行为以及分裂情感性障碍。

诊断/检测。

Gab精囊炎riele-de Vries 综合征的诊断是在先证者中通过鉴定出涉及YY1 的杂合致病变异或仅涉及 YY1 的 14q32.2 杂合缺失来确定的。

治疗与管理。

对症治疗：发育迟缓/智力障碍、颅面畸形（Pierre Robin 序列、腭裂、颅缝早闭、泪道异常）、喂养困难、胃食管反流、便秘、癫痫发作、行为表现、斜视、屈光不正、先天性心脏缺陷、肾脏异常、隐睾症和骨骼异常按照标准实践进行治疗。

随访：临床指征的临床表现。

遗传咨询。

Gabriele-de Vries综合征以常染色体显性遗传方式遗传。迄今为止报告的所有患有 Gabriele-de Vries 综合征的先证者，其父母已接受分子基因检测，由于新发YY1精囊炎 致病性变异或缺失，患有该疾病。推测未来妊娠的风险较低，因为先证者很可能具有新发 YY1 致病性变异或缺失;然而，鉴于父母种系嵌合体的理论可能性，SIBS 的复发风险估计为 1%，因此可以考虑产前和植入前基因检测。

诊断

Gabriele-de Vries综合征尚无正式的临床诊断标准。

提示性发现

Gabriele-de Vries综合征的临床表现各不相同。对于出现以下临床表现的个体，应考虑 Gabriele-de Vries 综合征。

临床表现

轻度至重度发育迟缓和/或智力障碍;和在婴儿期或儿童期出现以下任何特征：颅面畸形（见临床描述。宫内生长受限/低出生体重喂养困难神经系统异常（肌张力低下、运动异常、步态异精囊炎常）行为问题（注意力缺陷/多动障碍、焦虑、自闭症或自闭症行为、分裂情感性障碍）先天性脑、眼、心脏、肾脏、生殖器和/或骨骼系统异常（见临床描述。

建立诊断

Gabriele-de Vries综合征的诊断由具有以下分子遗传学检测之一的先证者确定（见表1）：

涉及 YY1 的杂合致病性（或可能致病性）变异仅涉及 YY1 的 14q32.2 杂合缺失

注意：（1） 有关涉及 YY1和其他相邻基因的 14q32.2 缺失的信息，请参阅遗传相关疾病。（2） 根据 ACMG 变异解释指南，术语“致病性变异”和“可能的致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，并且都可用于临床决策。本节中提及的“致精囊炎病性变异”应理解为包括任何可能的致病性变异。

发育迟缓儿童或老年智力障碍者的分子基因检测通常从染色体微阵列分析（CMA）开始。如果 CMA 不具有诊断意义，下一步通常是多基因检测组合或外显子组测序。注意：单基因检测（YY1的序列分析，然后进行基因靶向缺失/重复分析）很少有用，通常不推荐。

染色体微阵列分析（CMA）使用寡核苷酸或SNP阵列来检测序列分析无法检测到的全基因组大缺失/重复（包括YY1）。注意：迄今为止，大多数 YY1 缺失的个体已被 CMA 鉴定为发育迟缓、智力障碍或自闭症谱系障碍评估;但是，许多 CMA 平台没有对该区域进行足够的覆盖，因此可能无法检测到 YY1 缺失。包含 YY1 精囊炎和其他目标基因（ 鉴别诊断）的智力障碍 （ID） 多基因组合最有可能确定非诊断性 CMA 患者的遗传原因，同时限制对意义不确定的变异和无法解释潜在表型的基因致病变异的鉴定。注意：（1） 面板中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断灵敏度因实验室而异，并且可能会随着时间的推移而变化。（2） 一些多基因panel可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因。值得注意的是，鉴于 YY1 的稀有性，一些 ID 面板可能不包括该基因。（3） 在某些实验室中，panel选项可能包括定制实验室设计的panel和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。（4） panel中使用精囊炎的方法可能包括序列分析、缺失/重复分析和/或其他非基于测序的测试。对于这种疾病，建议使用ID多基因panel，其中还包括缺失/重复分析（见表1）。有关多基因panel的介绍，请单击此处。可以在此处找到订购基因检测的临床医生的更多详细信息。外显子组测序不需要临床医生确定可能涉及哪个基因，其结果类似于 ID 多基因 panel，但有两个优点：（1） 多基因 panel 可能不包括最近确定为引起 ID 的所有罕见基因;（2）外显子组测序可能能够检测基因中的致病变异，这些基因由于技术原因不能很好地测序。如果外显子组测序不具有诊断意义，特别是当证据支持常染色体显性遗传时，可以考虑使用外显子阵列（如果临床精囊炎上可用）来检测序列分析无法检测到的（多）外显子缺失或重复。有关全面基因组检测的介绍，请单击此处。可以在此处找到订购基因组检测的临床医生的更多详细信息。

表 1.

用于Gabriele-de Vries综合征的分子基因检测

1.

参见表A.染色体位点和蛋白质的基因和数据库。

2.

有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息，请参阅分子遗传学。

3.

序列分析可检测良性、可能是良性、意义不确定、可能致病或致病性的变异。变异可能包括小的基因内缺失/插入以及错义、无义和剪接位点变异;通常，未检测到精囊炎外显子或全基因缺失/重复。有关解释序列分析结果时需要考虑的问题，请单击此处。

4.

Gabriele 等人 [2017]

5.

基因靶向缺失/重复分析可检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括一系列技术，例如定量PCR、长程PCR、多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和旨在检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。基因靶向缺失/重复检测将检测从单个外显子到整个基因的缺失;然而，这些方法可能无法检测到大缺失和/或相邻基因缺失的断点。

6.

靶向缺失检测不适用于 CMA 未检测到致病性 YY1 缺失的个体，该 CMA 旨在靶向 chr14：100,705,102-100,745,371 区域 （GRCh37）。

7.

染精囊炎色体微阵列分析（CMA）使用寡核苷酸或SNP阵列来检测序列分析无法检测到的全基因组大缺失/重复（包括YY1）。通过CMA分析，已经鉴定出大约13个具有较大缺失的14q32.2个体，其中包括YY1和其他相邻基因（参见遗传相关疾病）。

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临床特征

临床描述

迄今为止，已经描述了 10 个具有新发致病性 YY1 变体的个体具有重叠的表型 [Vissers 等人，2010 年，Gabriele 等人，2017 年]。新发YY1 变异导致综合征性 ID 伴有广泛的功能和形态学异常，特别是宫内生长受限或低出生体重、喂养困难、先天性异常、非特异性颅面畸形以及神经系统和行为异常。

发育迟缓 （DD） 和智力障碍 （ID精囊炎）。所有具有 YY1 基因内致病变异的个体都患有 DD/ID，通常为轻度 （IQ 50-70） 至中度 （IQ 35-49）。1 例新发YY1 致病变异个体表现出重度 ID。

粗大运动技能。大多数新发 YY1 致病变异 （8/10） 患者出现运动迟缓，并在 15 个月至 6.5 岁之间开始独立行走（中位年龄：2 岁）。三名受影响的人在 12 个月时独自坐着。在两个受影响的个体中发现了步态障碍，特别是脚趾行走和蹒跚步态。半数致病性YY1变异型患儿的语言发育迟缓（5/10）。严重程度因人而异;虽然两个孩子有轻微的言语发育迟缓，但一个孩子在七岁时使用两到三个单词的句子，另一个孩子在九岁时没有使用口头交流。

颅面精囊炎特征。所有被描述的人都有面部畸形。大多数具有新发YY1 变异的个体的面部格式塔包括以下内容：

全身性面部不对称，面部一侧与另一侧相比大小略有差异宽阔的额头上眼睑丰满下斜睑裂球鼻颧骨扁平化上唇朱红色的凹痕类似于银杏叶下唇厚厚的朱红色尖下巴

外耳畸形很常见，包括：

耳朵形状异常简单的耳朵后旋耳朵低位耳朵招风耳

罕见的颅面检查结果包括：

泪道异常，特别是泪道狭窄和泪道发育不良一名受累患者的颅缝早闭（未指定缝合线）皮埃尔·罗宾（Pierre Robin）序列伴有一名患者腭裂

成长。据报道，大约一半的 YY1致病性变异新生儿存在低出生体重 （5/9）。后来体重恢复了，这些人中只有两个人保持了持续的低体重。在两名具有致病精囊炎性YY1 变异的受影响个体中观察到身材矮小。

喂养困难/胃肠道异常。喂养困难经常发生。可见口咽吞咽困难伴有咀嚼和吞咽困难，有些人因喂养问题需要插入 G 管。

神经系统异常。大约一半的受影响个体有神经系统问题，包括肌张力减退、运动异常（1 例受影响个体伴震颤，2 例患进行性肌张力障碍，包括扭转性肌张力障碍）、步态异常，以及罕见的热性惊厥。

行为表型。大约一半具有致病性 YY1 变异的个体有行为问题 （5/9），包括注意力缺陷/多动障碍、焦虑、自闭症或自闭症行为以及分裂情感障碍。在少数受影响的个体中描述了睡眠问题（2/9）。

神经影像学异常。已经描述了中枢神经系统 （CNS） 的各种非特异性形态学异常，包括：

蛛精囊炎网膜下腔异常（蛛网膜下腔增宽）髓鞘形成延迟额叶胶质增生皮质发育不良脑软化症的局灶性区域侧脑室单侧和/或双侧扩张脑白质异常（脑白质萎缩、皮质下双额叶白质病灶）胼胝体异常（从胼胝体发育不全到胼胝体发育不全）

在一两个个体中观察到每个报告的中枢神经系统形态学异常（单独发生或与另一种神经影像学异常同时发生），并且并非 Gabriele-de Vries 综合征所独有。

先天性异常。已经描述了多种结构畸形：

眼睛异常。斜视和屈光异常（远视和散光）存在于一半以上的受影响个体中。心脏异常。卵圆孔未闭和小主肺侧支在一例中已有描述，在另一例中描述了三尖瓣 Ebstein 异常。肾脏异常。肾盂积水 （2/7） 与肾盂输精囊炎尿管输液结部狭窄 （1/7） 同时发生或不伴有，在少数受累个体中报告。生殖器异常。双侧隐睾症不常见，仅见1例（1/5）。骨骼异常。大多数受影响的个体表现出四肢异常，其位置和严重程度差异很大。以下异常分别存在于不超过一个人身上：下肢单侧偏侧肥大髌骨脱位手指松弛增加长手指悉尼折痕 *凉鞋缝隙拇外翻远端关节弯曲症

*注意：悉尼折痕是近端横（5指）折痕，从靠近食指根部的手桡侧开始，完全延伸到手掌的尺骨边缘。

在三名受影响的个体中报告了内分泌异常，其中两名患者患有甲状腺功能减退症，一名患者患有生长激素缺乏症。

其他。在各一名患者中观察到以下特征，因此尚不清楚该发现是否与 Gabriele-de Vries 综精囊炎合征的诊断有关，或者是巧合发现：

复发性感染乳腺发育不全皮肤过度伸展儿童期发病的神经母细胞瘤

基因型-表型相关性

鉴于文献中报道的受影响个体数量较少，目前尚无基因型-表型相关性。

流行

Gabriele-de Vries综合征是一种罕见的疾病。到目前为止，医学文献中已经描述了全球 10 名受感染个体的基因内YY1 新发变异。

Gabriele-de Vries综合征的患病率尚未确定。迄今为止，在不同的研究队列中，在 0.03%-1% 的不明原因智力障碍个体中发现了 YY1的新发致病变异，估计不同个体亚群的患病率不同。

由于个体是通过大型外显子组测序项目招募的，随着基因组检测使用的增加，预计更多受影响的个体将被诊精囊炎断出患有 Gabriele-de Vries 综合征。

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遗传相关（等位基因）疾病

除本 GeneReview 中讨论的表型外，已知没有其他表型与 YY1 的种系致病性基因内变异相关。

包含 YY1 和相邻基因的连续基因缺失。在 13 个个体中描述了包含全部或部分 YY1 和相邻基因的非复发性显着较大的缺失，导致综合征性智力障碍 。

包括YY1在内的连续基因缺失的表型取决于缺失的大小和特定的基因含量。在染色体缺失（包括 YY1 和邻近基因）和仅具有 YY1致病变异的个体中观察到的重叠临床特征包括喂养困难、先天性异常、非特异性颅面畸形、眼科异常以及神经和行为异常。然而，由于偶尔涉及许多包含 UPD（14） 基因簇的额精囊炎外基因，包括YY1 的 14q32.3 的较大缺失会导致临床上不同的表型，包括以下内容：

产前异常。在具有多种先天性异常和包括 YY1 在内的 14q32.3 较大缺失的胎儿的两次妊娠中进行了治疗性流产。1 例胎儿表现为部分食管闭锁、马蹄内翻足、先天性心脏病（三尖瓣反流和右心室厚度）和胎儿囊性水肿，另一例表现为胼胝体发育不全、肾脏肿大和单条脐动脉。在几乎一半的个体 （5/11） 中进一步观察到宫内生长受限，这些个体具有较大的 14q32.3 缺失，包括 YY1。颅面特征。颅缝早闭（未指定缝合线）见于四名患者，其中一人还患有腭裂。成长。在两个人中观察到身材矮小。头围一般在正常范围内;小头畸形发生在一精囊炎人身上。神经系统异常。在大约一半的个体中观察到肌张力减退。一名患者表现出痉挛状态。行为表型。两人被诊断出患有注意力缺陷/多动障碍。心脏异常。两人表现出心脏间隔异常，特别是房间隔缺损和房室间隔缺损伴主动脉弓发育不良。另一例患者表现为右心室厚度和三尖瓣反流。肾脏异常。在 3 人中检测到双功肾、输尿管重复伴膀胱输尿管反流和肾脏肿大。生殖器异常。在两个涉及 YY1 和相邻基因的致病性缺失的个体中观察到小。其中一人还患有阴囊发育不全。

散发性肿瘤（包括胰岛素瘤）在无任何其他 Gabriele-de Vries 综合征发现的情况下作为单个肿瘤发生，通常在 YY1 中携带种系中不存在的体细胞致病变异。在这些情况下精囊炎，这些肿瘤的易感性是不可遗传的。有关更多信息，请参阅癌症和良性肿瘤。

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鉴别诊断

与 Gabriele-de Vries 综合征相关的表型特征不足以在临床上诊断该病;因此，在鉴别诊断中应考虑所有智力障碍和先天性异常的疾病。请参阅 OMIM 常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和综合征性 X 连锁智力发育障碍表型系列。

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管理

初步诊断后的评估和转诊

多学科团队的评估可能是有益的。

为了确定被诊断患有Gabriele-de Vries综合征的个体的疾病程度和需求，建议进行表2总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

注意：有些评估与年龄有关，在初始诊断时可能不相关。

表 2.

Gabriele-精囊炎de Vries综合征初诊后的推荐评估

ADHD = 注意力缺陷/多动障碍;ASD = 自闭症谱系障碍

1.

包括整形外科医生、神经外科医精囊炎生、言语病理学家、遗传学家、儿科医生、正畸医生和其他颅面专家

2.

评估肌张力减退、运动障碍、步态异常和可能的癫痫发作史

表现的治疗

表 3.

Gabriele-de Vries综合征患者表现的治疗